引起手足口病的主要为小RNA病毒科、肠道病毒属的柯萨奇病毒(Coxasckie virus) A组16、4、5、7、9、10 型，B组2、5、13 型；埃可病毒（ECHO viruses）和肠道病毒71型（EV71），其中以EV71及Cox Al6型最为常见。有的报导ECHO及CoxB组某些型也可引起，但仍没获得进一步证实。

　　从有关资料表明，手足口病的病原体经历了较大的变迁。1957年在加拿大流行时首次分离出CoxA16，数年后的报导几乎都由CoxA16引起HFMD流行，日本从1968-1974年散发HFMD病人仍以CoxA16分离阳性率最高。实验证明，各地分离CoxA16野病毒与实验室保存的标准毒株在血清学上有一定的差异，而每次大流行中分离的病毒株其性状也不完全一致，说明病毒在传播过程中出现变异，用标准免疫血清难以中和CoxA16变异株。

　　日本HFMD的流行，经病原学研究证实是由CoxA16及其变异株和EV71型交替出现，有时也可同时出现，但以某个型为主。CoxA16变异株出现，可能人群中抗体阳性率高，在抗体影响下诱导而成的。从世界各国报导来看，七十年代前，主要为CoxA16引起，随后EV71逐渐增多。

　　我国八十年代以CoxA16为主，1989年从成人HFMD病人分离出EV71型。1998-1999年HFMD流行，各地报导均以EV71型为主，台湾、香港也是如此。1999年厦门由EV71引起HFMD流行，因此必须特别警惕，严防EV71型流行。